1.1 手性源和拆分方法仍多于催化不對稱化學

    盡管催化不對稱化學研究以不屈不撓的步伐向前邁進，目前處于商業(yè)規(guī)模運轉(zhuǎn)的單一對映體選擇性催化過程仍然很少。在開發(fā)出更多適用于大規(guī)模生產(chǎn)、成本可行、成熟的生物催化和化學催化手性途徑之前，光學純化學原料藥還得靠傳統(tǒng)化學來制備，包括基于手性底物或化學計算手性誘導的常規(guī)合成，以及通過色譜拆分等方法進行分離。

    根據(jù)Frost & Sullivan調(diào)查估計，2002年全世界手性產(chǎn)品的收入為70億美元，其中傳統(tǒng)技術(shù)(手性源和拆分)占55%，化學催化占35%，生物催化占10%。2003年全世界手性產(chǎn)品的收入為77.4億美元，其中手性源和拆分占54%，化學不對稱方法占35%，生物不對稱方法占11%。該調(diào)查預計，2005年全世界手性技術(shù)收入將達到95億美元，其構(gòu)成與3年前沒有太大變化，其中手性源和拆分占49%，化學催化占36%，生物催化占15%。

    根據(jù)Frost & Sullivan的調(diào)查，2004年底全球單一對映體化合物的銷售額為85.7億美元，預計到2009年底將達到149.4億美元，每年增長11.4%。到2009年，該市場傳統(tǒng)技術(shù)的份額將降低到41%，而化學催化的份額將提升到36%，生物催化的份額將提升到22%。

    對映純手性化合物主要用于藥品，其次是香料化學品、農(nóng)業(yè)化學品和專用化學品等領(lǐng)域。對映純手性化合物的需求正在不斷增長。制藥工業(yè)對光學純手性化合物需求增長的主要原因，一是管理條例對手性活性藥物成分(APIs)的控制，二是對手性化合物兩種對映體可能具有完全不同生物學活性的共識。過去手性APIs通常用消旋體表示，而現(xiàn)在則要用單一對映體表示。把一個消旋體轉(zhuǎn)換成單一對映體，對于消旋體藥物生命周期管理和提高療效是至關(guān)重要的(C&EN, May5,2003)。這種轉(zhuǎn)換也是提高光學純化合物需求的一個因素。

    1.2 研究開發(fā)產(chǎn)出與商業(yè)應用之間差距巨大

    根據(jù)Chemical Abstracts Service對雜志進行的調(diào)查顯示，每年發(fā)表與手性技術(shù)有關(guān)的論文數(shù)目，2003年超過4400篇，是1994年1300多篇的3倍還多。在過去的10年間(1994-2003)，發(fā)表與手性技術(shù)有關(guān)的論文共計241073篇。其中有關(guān)立體選擇性或不對稱合成的論文占72%壓倒性多數(shù)，手性源和拆分占18%，生物不對稱方法占10%。

    以瑞士巴塞爾為基地的為生命科學工業(yè)服務的化學公司Solvias的首席技術(shù)官Hans-Ulrich Blaser，對3年前文獻發(fā)表的有關(guān)催化對映選擇性過程進行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，只有16個是以商業(yè)規(guī)模運做的[ Appl.Catal.A.Gen., 221,119 (2001) ]。Blaser的調(diào)查不包括商業(yè)規(guī)模運做的生物催化過程?？赡苓€有更多的Blaser不知道的化學催化過程，因為大多數(shù)公司對實際生產(chǎn)中所采用的工藝并不發(fā)表。顯然，研究與開發(fā)的產(chǎn)出與商業(yè)應用之間的差距是巨大的。

    位于布魯塞爾的Arthur D. Little Benelux公司副總裁和高級工業(yè)專家Enrico Polastror認為，學術(shù)研究的注意力主要是集中在實驗室規(guī)模的分子構(gòu)建。在燒瓶中很容易實現(xiàn)的目標，在反應器中就可能遇到嚴重挑戰(zhàn)，因為要考慮傳熱和傳質(zhì)的問題。導致商業(yè)規(guī)模催化不對稱工藝開發(fā)緩慢的因素很多，但最基本的是成本問題。用戶對采用什么技術(shù)生產(chǎn)他們所需要的產(chǎn)品并不關(guān)心。為了在商業(yè)上取勝，供應者必須以最具競爭力的價格提供光學純的產(chǎn)品。

    10個銷售額領(lǐng)先的藥物中9個活性成分是手性的，情況見表1。

        表1  10個銷售額領(lǐng)先的藥物中9個活性成分是手性的(2003年)

    注：銷售額數(shù)據(jù)來自IMS Health

    2 催化不對稱化學的核心是催化劑的選擇

    2.1 催化劑的專有導致新催化劑開發(fā)競賽

    從經(jīng)濟學層面看，阻礙催化不對稱化學實施的一個主要因素，是大多數(shù)催化劑還沒有進入公眾領(lǐng)域。許多技術(shù)都是專有的，只有一些特殊公司才能獲得。當人們考慮使用催化劑的時候，他們首先想到的并不是在化學上有多么奇妙，而是要花多少錢，以及討價還價后催化劑的價格是多少。繁雜的談判把用戶拒之門外，促使他們?nèi)ヅ﹂_發(fā)其它方法。

    這種情形激發(fā)起技術(shù)的賽跑，結(jié)果開發(fā)出一系列專有催化劑。其中很多實驗室用量的催化劑均可從Strem Chemicals公司買到，例如：ClMeOPIPHEP (Bayer Chemicals)；CatXium和CatASium系列 (Degussa AG)；Monophos (DSM Pharmaceutical Products)；Josiphos, Walphos、Mandyphos和Rhophos (Solvias)；Synkem (Synkem)。許多公司都是圍繞其它公司的專利開發(fā)自己的催化劑，通常新催化劑并不比原有催化劑有任何優(yōu)點，只是發(fā)明者們可以自由地從事他們過去不能做的化學。

    2.2 手性催化劑的應用可有多種價位選擇

    從戰(zhàn)略層面看，使用專利手性技術(shù)的成本是很高的。當某個終端產(chǎn)品正在開發(fā)時，為其所使用的專項技術(shù)的價值做出評估，并不是一個嚴格的科學問題。供應商和用戶都不會去討論他們是如何計算成本的。對于用戶來說問題比較簡單，他們確定價格的標準只是必須按照這個價格生產(chǎn)出他們的分子；而對于技術(shù)供應商來說問題就比較復雜，他們必須在市場上已有的價格范圍內(nèi)工作。

    對于諸如Chiral Quest手性催化劑開發(fā)商，如果只靠銷售催化劑是不能生存的，除非這些催化劑的定價非常高。正是由于這個原因，像其它技術(shù)供應商一樣，Chiral Quest提供的是多種價位的選擇：客戶可以購買高價的催化劑，也可以支付特許使用費，或者在兩者之間進行協(xié)商。客戶歷來都認為那些尚不能駕馭的技術(shù)，或者只有一個來源的技術(shù)是不能接受的。技術(shù)的多來源可以通過對該客戶的二次轉(zhuǎn)讓，或轉(zhuǎn)讓給第三家來實現(xiàn)。多來源的需求也可以通過某個單一供應商多點生產(chǎn)獲得滿足。

    2.3 催化劑的選擇不僅是科學也是藝術(shù)

    從實踐層面看，催化不對稱方法的商業(yè)化是錯綜復雜的。一個問題是，催化反應仍被認為是精細化學品生產(chǎn)中一個高風險的步驟。生產(chǎn)單位通常更喜歡采用非催化反應，因為他們對于化學計量學反應的經(jīng)驗更豐富，這些反應通常更容易控制，而且更成熟有效。

    更大的問題是，催化劑的選擇仍然帶有非常強的經(jīng)驗主義本性。當提出一個新分子時，沒有人能告訴你什么催化劑正好適用于該目標分子結(jié)構(gòu)。這是因為對反應和催化機制的了解還遠遠不夠，即使在不對稱催化方面具有豐富經(jīng)驗的科學家，也只是在一個很窄的領(lǐng)域中是完全成功的。因此，催化劑的選擇不僅是科學也是藝術(shù)。需要的是直覺、運氣和感受。

    3 多種因素導致過程開發(fā)誤入歧途或失敗

    3.1 多種技術(shù)因素導致過程開發(fā)失敗

    底物的供應是一個關(guān)鍵。有時合成一個適當?shù)牡孜铮冗M行催化反應本身問題還大。催化劑的供應也是至關(guān)重要的。如果不能以商業(yè)量供應，一個再好的催化劑也是毫無用處的。還有許多事情可以使過程開發(fā)誤入歧途。即使雜質(zhì)的含量非常低，都可以使催化體系中毒。溫度控制、傳質(zhì)、攪拌、溶劑和催化劑回收等，在經(jīng)濟學上都可能成為不利因素。過程還可能是非常脆弱的，以至操作參數(shù)的微小改變，都可能導致收率和質(zhì)量的明顯變化。

    時間也是一個因素，尤其是那些處于開發(fā)中的產(chǎn)品。開發(fā)一個催化不對稱工藝的時間，可能不能滿足迅速提供試驗用產(chǎn)品的要求。對于老產(chǎn)品或成熟產(chǎn)品來說，成功的機會是比較多的。在這些產(chǎn)品的合成路線中，對某步催化不對稱反應的開發(fā)，有可能大大提高生產(chǎn)的經(jīng)濟效益。最后，還得靠好運氣。在很多情況下，商業(yè)上可行的催化手性過程并不能實現(xiàn)其原來的設(shè)想，因為這些過程所支持的項目未能保留下來。